健康睡眠丨预防阿尔茨海默病的有效措施
文章转载自公众号药物与用药安全，作者：Alice Park
我们每个人都带着约3磅重的大脑到处走，它协调着我们的一切活动：指导我们有意识的行动、思考和感知，同时管理我们习以为常的身体功能，如呼吸、保持心脏跳动和消化食物。
如此忙碌的世界需要休息是有道理的。几十年来，医生们一直认为睡眠就是这样的。在睡眠中，所有与大脑中关键化学物质有关的复杂连接和信号都停止工作，需要时间来充电。我们都很熟悉睡眠对大脑的恢复作用——熬通宵或者在红眼航班上保持清醒不仅会改变我们的情绪，还会影响我们清晰思考的能力，直到在某个时候，它实际上会自己关闭。当我们没有得到足够的睡眠时，我们就不是我们自己了。
然而，在睡眠大脑中发生的事情恰恰是一个生物黑匣子。神经元是否会完全停止功能，并发出等同于“请勿打扰”信号的细胞信号？而且，如果睡眠中的大脑不仅可以节省一些应有的时间，还可以利用停工期来保存记忆和捕捉到的情绪，从而了解整个世界？以及它是如何做到的？
在过去的五年里，大脑研究人员已经开始揭示一个隐藏的世界，包括化学反应、液体在大脑中的进出，以及神经元的忙碌工作，揭示了睡眠中的大脑和醒着的大脑一样勤劳。如果没有高质量的睡眠，这些重要的活动就不会发生，结果，我们不仅会感到疲劳和暴躁，甚至导致某些疾病的过程可能会被播下种子。现在看来，我们睡觉的原因之一可能是为了预防一系列疾病，包括阿尔茨海默病和其他痴呆症等认知疾病。正如约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）心理健康系的Adam Spira教授所说，“睡眠真的不应该被视为一种奢侈或浪费时间。人们常开玩笑说，他们死的时候也会睡觉，但如果不睡觉，他们可能会死得更早。”
这要怪博学的本杰明·富兰克林（Benjamin Franklin），他曾断言：“在坟墓里会有足够的睡眠”（There will be sleeping enough in the grave）。从那时起，一种工业文化就根植于人类的心灵之中——它将这样一种理念深深植入人们心中：即使到了深夜，活动也远比每天的休息更有价值。
这在一定程度上是因为，尽管医学专家长期以来一直建议每晚睡7到8个小时——包括深度睡眠，也就是非快速眼动（non-REM）睡眠——但我们的身体在这段时间里究竟在做什么，却不太清楚。现在，多亏了测量和追踪大脑活动的新技术，科学家们已经定义了高质量睡眠时发生的生物过程。它们似乎对降低大脑紊乱的风险至关重要，从老年时期的健忘，到更严重的记忆丧失和认知能力下降，如痴呆和阿尔茨海默病，这可能会说服世界上的“富兰克林”们：睡眠不是懒人的事。
研究阿尔茨海默病的专家尤其兴奋，因为目前还没有治疗这种神经退行性疾病的方法，而基于睡眠的策略可能会开辟新的途径，减缓某些疾病的进展，甚至预防其他疾病。
加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的精神病学、神经病学和流行病学教授Kristine Yaffe博士说：“关于睡眠、睡眠质量、睡眠障碍和痴呆症，尤其是阿尔茨海默病痴呆症之间关系的研究已经真正复兴。”美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)目前正在资助至少六项新的研究，探索睡眠如何影响痴呆症。阿尔茨海默病协会(Alzheimer's Association)成立了一个委员会，以促进该领域的更多研究。
几十年来，研究人员一直认为睡眠障碍是阿尔茨海默病的症状或后果。他们认为，随着淀粉样蛋白团块的形成，然后开始扼杀和杀死神经细胞——尤其是大脑记忆区域的神经细胞——睡眠的变化随之而来。即使是没有阿尔茨海默病的老年人，他们的睡眠模式也会发生变化，随着年龄的增长，他们的睡眠会变得更少、更轻。所以专家们一开始并没有认真对待这些更短更分散的睡眠周期。
但在20世纪80年代和90年代，科学家们开始研究没有患阿尔茨海默病的老年人的睡眠模式和认知测试表现之间是否存在因果关系，方法是对他们进行更长时间的研究。这些研究表明，随着时间的推移，睡眠习惯不好的人在认知测试中的表现往往会更差。Spira说：“这让人们开始思考睡眠可能是导致痴呆的一个风险因素。”
Yaffe最近的研究集中在一组健康的老年女性身上，支持了这样一种观点：就痴呆症风险而言，重要的是睡眠质量，而不是睡眠时间。那些在床上实际睡觉的时间更少，而在夜里辗转反侧和醒来的时间更多的人，比那些睡眠质量好的人更有可能在5到10年后患任何类型的痴呆症。
其他人则专注于解释睡眠与痴呆症之间的生物学联系。在这一点上，阿尔茨海默病的研究人员知道，大脑中淀粉样蛋白和另一种叫做tau的蛋白质的堆积是这种疾病的关键特征。圣路易斯的华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine )神经病学系主任David Holtzman发起了一项研究，以追踪淀粉样蛋白在大脑中的确切位置。他的研究将他引向了神经细胞，这些细胞在正常工作时释放出蛋白质的碎片。通常情况下，这些蛋白质副产品(有时称为β-淀粉样蛋白)被释放到循环系统中，它们在循环系统中四处漂浮，不会造成任何问题，但在某些情况下，它们留在大脑中，在那里它们变成一种分子魔术贴（Velcro），粘在一起形成淀粉样斑块，进而损害神经元。
但是是什么控制着β-淀粉样蛋白的产生呢？在2009年的一项对小鼠的研究中，Holtzman发现，当动物清醒时，它们大脑中循环的蛋白质碎片的水平会激增。当小鼠睡觉时，肾上腺素水平急剧下降——尤其是在非快速眼动（non-REM）睡眠的深层阶段。当他和他的团队剥夺小鼠的非快速眼动睡眠时，随着时间的推移，它们的大脑中形成的淀粉样蛋白比那些每晚有规律休息的小鼠多。当他比较休息良好和睡眠不足的人的脑脊液中的淀粉样蛋白时，他发现了类似的变化。
这对阿尔茨海默病专家来说是一个启示。Spira说：“这是第一次实验表明，睡眠剥夺对阿尔茨海默病的病理有影响。这才是真正颠覆一切的原因。”2013年，为了测试同样的效果是否也会发生在人类身上，Spira研究了70名平均年龄为76岁的健康成年人的脑部扫描。事实上，对那些报告睡眠较少或睡眠不足的人的扫描显示，淀粉样蛋白斑块的水平高于睡眠较好的人。
一年后，一种关于为什么睡眠不佳可能与阿尔茨海默病有关的生物学解释出现了。罗切斯特大学(University of Rochester)转化神经医学中心(Center for Translational Neuromedicine)的联合主任Maiken Nedergaard博士发现，在小鼠的大脑中，有一个以前被忽视的细胞大军，在睡眠时发挥作用，充当一个巨大的泵，让液体进出大脑。她称这个管道系统为“类淋巴系统”(glymphatic system，与从身体其他组织排出液体的淋巴系统并行工作)，“类淋巴系统”似乎执行大脑的神经清洗任务，清除了活性神经元产生的有毒蛋白质(包括淀粉样蛋白碎片)，为另一个繁忙的日常连接和网络循环扫清了道路。
Holtzman发现淀粉样蛋白水平在白天上升，在睡觉时下降，结合这一发现，Nedergaard的发现进一步证实了这样一种理论，即睡眠可能起到一种管家的作用，对预防阿尔茨海默病等疾病至关重要。美国国家药物滥用研究所（U.S. National Institute on Drug Abuse，NIDA）主任Nora Volkow说：“这些结果非常支持这样一种观点，即睡眠的作用之一实际上是加速清除大脑中的淀粉样蛋白。”
去年年底，波士顿大学(Boston University)生物医学工程助理教授Laura Lewis在Nedergaard的研究基础上，将大脑中脑脊液的涨落与脑电波活动进行匹配，后者表明了睡眠的不同阶段。她的研究表明，在健康的成年人中，白天大脑活跃的时候，神经元和组织中的液体会减少。在睡眠期间，尤其是在深度睡眠期间，这种液体会像洪水一样充斥大脑。这一发现加强了Nedergaard的理论，即睡眠有助于清除大脑中最终会导致疾病的有毒蛋白质。
尽管所有这些发现都具有强烈的暗示意义，但它们并不是科学家们所说的决定性的。为此，研究人员需要另外两项证据：第一，睡眠模式中断与患阿尔茨海默病的高风险之间的明确关联，第二，证明如果这些高风险人群改善他们的睡眠，风险就会降低。
他们目前正在努力建立这些数据集，并且已经取得了很有希望的结果。例如，Volkow测量了20名年龄在22岁到72岁之间的健康人群的大脑中淀粉样蛋白的基线水平，然后在他们每个人都睡了一个好觉之后再对他们的大脑进行扫描，在他们连续31个小时不睡觉之后再对他们进行扫描。睡眠不足后，淀粉样蛋白水平比睡眠充足后高出5%，这些峰值集中在大脑中与记忆和高级思维有关的部分，这在阿尔茨海默病中很常见。
但是，随着睡眠的增加或减少，淀粉样蛋白水平的变化并不一定意味着睡眠习惯是导致阿尔茨海默病的原因。为了证明这一点，研究人员正在研究患有睡眠呼吸暂停等疾病的人，或者那些上夜班或工作时间不规律的人，比如急救人员、飞行员和空乘人员。研究已经表明，所有这些人群都更容易患上阿尔茨海默病。下一步是看看治疗或改变睡眠习惯是否重要。例如，对于患有睡眠呼吸暂停的人，医生可以给他们开处方，让他们在睡觉时佩戴设备，以保持氧气更稳定地流向大脑，这样他们就不会总醒。对于轮班工人来说，研究人员想测试一下将他们的生物钟调整到标准的昼夜作息时间的影响。如果这些努力能降低他们患上阿尔茨海默病的可能性，那就有充分的理由证明终生睡眠模式与患痴呆症的风险之间存在联系。
研究人员还需要更好地了解睡眠药物和褪黑素等治疗方法是如何影响痴呆过程的。虽然有些助眠剂能促进深度睡眠，似乎能预防大脑衰退，但目前尚不清楚长期依赖这类药物是否能保持这种效果。
尽管这些研究正在进行，但许多专家认为，这些数据已经足够强大，至少可以开始教育老年人，尤其是那些患阿尔茨海默病风险较高的老年人，让他们改善自己的睡眠习惯。举例来说，Yaffe已经对她的病人这样做了。她说：“即使是实用的睡眠卫生技巧，比如我们教人们在晚上避免摄入咖啡因、让房间更黑、远离手机等最佳做法，也能帮助他们睡得更好。我很想看看这种低成本和实用的方法是否能改善认知或防止阿尔茨海默病患者的衰退。”
她和其他人不相信单独睡眠可以完全预防阿尔茨海默病或阻止它的发展。但是，与可能出现的其他治疗方法一起，睡眠可能是帮助人们进一步降低风险的有效方法。睡眠还可能在其他方面对保持我们的大脑健康发挥重要作用：通过控制代谢和其他细胞功能来控制糖尿病、高血压甚至癌症等疾病。最新的研究表明，一夜好眠并不是一种奢侈——它对保持大脑健康至关重要。
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